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グルコースの勉強

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 2025.6.9
2025.6.8
2025.6.4

2025.6.9

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グルコースは小腸から吸収されて血管に入り、膵臓のβ細胞に取り込まれてインスリンの生成を促し、インスリンは血管に放出される。
インスリンが他の細胞のインスリン受容体に結合すると、細胞質の複数のたんぱく質がカスケード的に連携して、細胞内の小胞に蓄積されているグルコース受容体(GLUT4)が細胞膜に移動する。
GLUT4は細胞外のグルコースを細胞内に取り込む。
ということか。
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引用：https://dm-net.co.jp/calendar/2011/011864.php

正常なN型糖鎖が付加されたGLUT4は、いったん小胞に移動、蓄積され、インスリンの刺激に応じて細胞膜に移動する。

引用：http://fukuoka-u-medical.com/endocrine-006/

膵臓は基本的には外分泌細胞の塊である。
しかしその中に、内分泌細胞が約3000個の集塊を作ったランゲルハンス島と呼ばれる内分泌組織が存在している。

ランゲルハンス島は膵臓に100万個ほど存在し膵尾部に多い。
ランゲルハンス島の周辺部に存在するA細胞はグルカゴンを分泌し、島全体に存在するB細胞はインスリンを分泌する。
そしてD細胞はソマトスタチンを分泌し、近くに存在する内分泌細胞の機能を抑える。
その他、ガストリンを分泌するG細胞や、膵液の分泌抑制作用のある膵ポリペプチドを分泌するPP細胞などもある。

膵臓のランゲルハンス島に存在するβ細胞はGLUT２を発現しており、血中グルコース濃度が上がったらインスリン非依存的にグルコースを取り込む。
それがシグナルとなってインスリンの産生が上昇する。

一方、骨格筋細胞・脂肪細胞 においてはGLUT4を発現しており、GLUT4を介してグルコースを取り込む。
GLUT4はインスリンのシグナルがない限り細胞膜に誘導されない。
そのためこれらの細胞でのグルコースの取り込みはインスリン依存的であり、インスリンを投与することで血糖が下がるのはこれらの細胞でグルコースを取り込むためである。

ちなみに欧米におけるⅡ型糖尿病の第一選択薬はメトフォルミンであり、その作用機序はAMPKの活性化である。
これはAMPKが活性化されることで、β酸化の亢進とともにGLUT4の細胞膜への移動も亢進されるためである。(通常、AMPKの活性化＝細胞内のEが足りていないというイメージで良い。)

インスリンが不足すると相対的にグルカゴン優位となる。グルカゴンの最大の標的は肝臓であり、脂質や蛋白質を分解して糖に変えてしまう方向に代謝が進んでいく。
しかし、インスリンが不足しているため糖を取り込むことができず、最終的に糖として尿中に排泄され、体重が減少する。

インスリンはプロインスリンが切断されることによって出来る。
プロインスリンの切断に際しては、インスリンとともにCペプチドも生成され、同じ分泌顆粒から分泌される。
糖尿病の患者でインスリンを投与している人は実際の生体でのインスリンの分泌量が分からないため、このCペプチドの濃度を測ることによってその分泌量を測る。

引用：https://seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2017.890921/data/index.html

血糖値が上昇すると，血中グルコースは膵β細胞膜上に存在するグルコース輸送体のGLUT2によって細胞内へと取り込まれる．
その後，解糖系などによって代謝されることでATPが産生されると，細胞膜上のSUR1とKir6.2からなるATP感受性K＋チャネルが閉鎖する．
それにより細胞膜の脱分極が生じると電位依存性Ca2＋チャネルが開口し，Ca2＋が細胞内へ流入する．
この細胞内のCa2＋濃度上昇がSNAREタンパク質による膜融合のトリガーとなる．

インスリン顆粒にはv-SNARE（vesicle-SNARE）であるVAMP（vesicle-associated membrane protein）ファミリータンパク質が存在し，細胞膜にはt-SNARE（target-SNARE）であるsyntaxinファミリータンパク質とSNAP25ファミリータンパク質が存在する．
これら三つのタンパク質が複合体を形成し，膜どうしを近接させて融合を促す．

インスリン分泌は他の調節性分泌と異なり，2相性の分泌過程をたどることが知られている．
すなわち，グルコース刺激直後に起こる一過性の急激な第1相の分泌と，その後に起こる持続性の緩やかな第2相の分泌である．
第1相では主に細胞膜と接している顆粒（ドッキング顆粒）の融合が起こり，第2相では細胞膜から離れた場所から輸送された顆粒の融合が起こると考えられている．
ノックアウト（KO）マウスの解析などから，syntaxin1Aは第1相のドッキング顆粒の融合に特異的に働き，一方，VAMP8やsyntaxin3は遠位から輸送された顆粒の融合に特異的に働いていることが示唆されている．
このように，2相性の分泌過程はそれぞれ異なる機構によって制御されているが，詳細なメカニズムについてはまだ不明な部分が多い．

SNAP25ファミリーに属するSNAP23はSNAP25と同様，細胞膜に局在するt-SNAREタンパク質である．
神経細胞や内分泌細胞にのみ発現するSNAP25とは異なり，SNAP23は膵β細胞を含む全身のさまざまな組織・細胞において発現が認められる．
全身でのKOマウスは胎生致死となり，詳細な解析は行われていないが，ヘテロ接合体の表現型についてはいくつかの報告があり，神経細胞の樹状突起へのグルタミン酸受容体の輸送や，気管支上皮細胞からの粘液分泌が減少することが示されている．
しかし，膵β細胞からのインスリン分泌におけるSNAP23の機能についてはこれまで解明されていなかった．

引用：Wikipedia

膵臓は、膵液アミラーゼなどの消化酵素を十二指腸内へ分泌する外分泌腺と内分泌腺のランゲルハンス島から成る。
膵臓の90%以上は外分泌腺が占め、内分泌細胞の塊が島のように分泌液に浮かんで存在している。
ランゲルハンス島はα細胞、β細胞、δ細胞、ε細胞、PP細胞の5つの細胞とランゲルハンス島内に栄養を運ぶ血管により構成される。α細胞はグルカゴン、β細胞がインスリン、δ細胞がソマトスタチン、ε細胞がグレリン、PP細胞が膵ポリペプチド（英語版）を分泌する。

ランゲルハンス島は多くの脊椎動物の膵臓内に散在する球形の内分泌腺組織で、主にインスリンを分泌し血糖の調節を行う。
メダカやゼブラフィッシュなど多くの硬骨魚類も、他の脊椎動物と同じく膵臓内に内分泌腺であるランゲルハンス島を持ち、インスリンを分泌し血糖の調節を行う。
しかしながら硬骨魚類の中には、膵臓内にランゲルハンス島をもたず、代わりに肝臓近辺に膵臓の内分泌腺と同等の機能を持った組織が散在する種も存在する。
これらの種の内分泌腺はランゲルハンス島ではなくブロックマン小体と呼ばれている。
このように硬骨魚類では、膵臓の外分泌機能をもつ組織と内分泌機能をもつ組織との関係が多様である。
このことは膵臓が、硬骨魚類の進化の過程で、本来別の器官だった外分泌腺とランゲルハンス島が融合し新たに形成された臓器であることを示唆している。

ヒトのランゲルハンス島はその径が100-300マイクロメートルであり、膵臓1ミリグラムにつき10-20個あり、膵臓全体で100万個以上存在するといわれる。
ネズミ目（齧歯類）では、ランゲルハンス島の中心部にβ細胞が位置し、α、δ、PP細胞が周辺部に位置するが、ヒトにおいては、この分布は齧歯類ほどは明確ではない。
鳥類においては、むしろα細胞が中心部に位置することが知られている。
なお硬骨魚類のゼブラフィッシュのランゲルハンス島はネズミ目同様にその中心部にβ細胞を配置し、周辺に他の細胞が位置する形態をもつ。


2025.6.8

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グルコースの細胞への取り込み
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引用：https://kobe-kishida-clinic.com/diabetes/insulin-structure-action/

血糖値上昇後すぐに、β細胞内にあらかじめ蓄えられていたインスリンが急速に放出されます（第一相分泌）。
その後やや遅れて、新たに合成されたインスリンが持続的に分泌されます（第二相分泌）。

分泌されたインスリンは血液の流れに乗って全身に運ばれ、標的となる細胞に作用します。

インスリンがその効果を発揮するためには、まず標的細胞の表面にある「インスリン受容体」という特定のタンパク質に結合する必要があります。

インスリンが受容体に結合すると、それが引き金となって受容体の構造が変化し、細胞内部に「インスリンが結合した」という情報（シグナル）が伝達されます。
このシグナルは細胞内の様々なタンパク質を次々と活性化させる連鎖反応を引き起こします。

インスリンシグナル伝達の結果として起こる重要な変化の一つが、「ブドウ糖輸送体（GLUT4）」の細胞表面への移動です。
GLUT4は血液中のブドウ糖を細胞内に取り込むためのドアのような役割を持つタンパク質です。
通常、GLUT4は細胞内部に待機していますが、インスリンの刺激を受けると細胞膜へ移動し、ブドウ糖の通り道を開きます。
インスリン受容体は筋肉細胞、脂肪細胞、肝臓細胞など、多くの細胞の表面に存在します。
インスリン分子はこの受容体に鍵と鍵穴のようにぴったりと結合します。

細胞膜に移動したGLUT4によって血液中のブドウ糖が効率よく細胞内に取り込まれるようになります。
特に筋肉細胞や脂肪細胞はインスリン依存的にGLUT4を介して大量のブドウ糖を取り込みます。
これにより血液中のブドウ糖濃度が低下し、血糖値が下がります。
取り込まれたブドウ糖は細胞のエネルギー源として利用されたり、貯蔵されたりします。

2025.6.4

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引用：Wikipedia


水溶液中では、以下の3種類の構造が一定の割合で存在する平衡状態となっている。


水中において平衡状態に達したとき、グルコースはほぼα-グルコース（α-ピラノース、38%、上図左）とβ-グルコース（β-ピラノース、62%、上図右）の形で存在しており、他の異性体（フラノース、鎖状体〈上図中央〉）は合わせても1%に満たない。

食事から摂取された炭水化物は小腸でグルコースに分解され、ナトリウム・グルコース共輸送体タンパクのSGLT-1およびSGLT-2により大量のグルコースが体内に吸収される。
グルコースは、小腸から吸収されてから、体内で主要なエネルギー源として利用されており、特に脳での通常時のエネルギー源として利用されている。
グルコースの分子は極性を有するため、細胞膜を通過するのには特別な膜輸送タンパク質を必要とする。
グルコースが細胞に取り込まれると直ちにリン酸化が起こり、グルコース-6-リン酸が生成される。このリン酸化は、グルコースが細胞外に拡散してしまうのを防ぐためである。
リン酸化により電荷が導入されるので、グルコース-6-リン酸は容易に細胞膜を通過することができない。
リン酸化されたグルコースは解糖系等の代謝経路に入る。

体内でのグルコースは、エネルギー源として重要である反面、高濃度のグルコースは生体に有害であるため、インスリンなどによりその濃度（血糖）が常に一定範囲に保たれている。

グルコースには、そのアルデヒド基の反応性の高さからタンパク質を修飾する作用（糖化反応、メイラード反応参照）がある。
グルコースによる修飾は主に細胞外のタンパク質に対して生じる。
細胞内に入ったグルコースはすぐに解糖系により代謝されてしまう。
インスリンによる血糖の制御ができず生体が高濃度のグルコースにさらされるとタンパク質修飾のために糖毒性が生じ、これが長く続くと糖尿病合併症とされる微小血管障害によって生じる糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症などを発症する。

小腸の頂端膜や腎臓の上皮細胞を通るグルコースの輸送は、ナトリウム・グルコース共輸送体タンパクのSGLT1およびSGLT2の存在に依存する。
SGLTはsodium-dependent glucose transporterまたはsodium/glucose cotransporter の略称。
これらは、ナトリウムポンプのつくるNa+の電気化学的勾配によって供給されるエネルギーを利用して二次的に活性化される二次性能動輸送タンパクで、グルコースの細胞内濃度を高める。

細胞膜を通過するグルコースの能動輸送は、輸送促進タンパクのスーパーファミリーのひとつに属するグルコース輸送体（タンパクとしてはGlucose Transporter, GLUT、遺伝子としては溶質キャリヤータンパクファミリー2, Solute Carrier Family 2, SLC2、と表される）によって触媒される。
これらの輸送タンパクによって引き起こされる分子の移動は、促進拡散により起こる。
このため、能動輸送タンパクがその輸送機構を進行させるのにATPの存在を要求し、ATP/ADP比があまり低下すると立ち往生してしまうのとは異なり、促進拡散輸送タンパクはエネルギーがなくとも機能できる。

促進拡散：
脂溶性の分子は溶解拡散によって生体膜を容易に透過できるが、一方で水溶性の分子はそれが困難である。
そこで生体膜に存在する輸送体を介してこれらの分子は極性分子の輸送を促進する機構が存在し、促進拡散 (Facilitated Diffusion) と呼ばれている。
促進拡散によって輸送される物質群の代表例として糖やアミノ酸などが挙げられる。
赤血球膜におけるD-グルコースの取り込みはよく知られている。
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D-グルコースは、自然界に広く存在する糖分子で、エネルギーの基本的な貯蔵形態。
D-グルコースは平面偏光を時計方向に回転させることができる特性を持ち、主炭素鎖の両側に4つの-OH基を持っている。
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これらの分子は水溶性であり、生体膜の細孔を透過するには大きすぎるため促進拡散が最も適した経路ということになる。
また、促進拡散は輸送体を介するため、高濃度になると飽和現象が認められる。

促進拡散はエネルギーを必要としない。
これはチャネルと呼ばれる蛋白質によって行われる。
これらは膜を貫通する複数のサブユニットからなる蛋白質で、分子内部には極性アミノ酸からなる“穴”（ポア：Pore）を持っており、ここに選択的にイオンまたは低分子化合物を通す。
主なものとしてイオンチャネルとアクアポリン（水チャネル；水以外の低分子化合物を通すものもある）がある。
このほかに低分子化合物を通す単輸送体（二次性能動輸送体の項に記す）や、ポリンもある。

イオンチャネルにはゲートと呼ばれる機能があり、何らかの刺激を受けるとチャネルが開いて基質が通るようになっている。

引用：https://yakugaku-gokaku.com/4736-2/#i-7


引用：Wikipedia

グルコーストランスポーターは、細胞膜を越えるグルコースや構造関連物質の輸送を媒介する膜内在性タンパク質である。
グルコーストランスポーターは、促進拡散型（単輸送体、ユニポーター）のGLUTファミリーと、ナトリウム依存性トランスポーター（共輸送体、シンポーター）であるSGLTファミリーの2つのファミリーが同定されている。
SLC5A1遺伝子がコードしているSGLT1はSGLTファミリーのタンパク質であり、グルコースとガラクトースの細胞内への輸送を促進する。
SGLT1は小腸の刷子縁の膜においてD-グルコースとD-ガラクトースの吸収を担っており[11][12]、そしてネフロンの尿細管においてもグルコースの再吸収を担っている。
SGLT1はシンポート機構によって2個のナトリウムイオンを共輸送することで生み出されるエネルギーを共役することで、細胞膜を越えるグルコースの取り込みを可能にしており、ATPをエネルギー源として使用しているものではない。

基質を結合していないSGLTは外向きのコンフォメーションで配置され、2個のナトリウムイオンとグルコースの結合に備えている。
これらが結合すると受容体は閉じたコンフォメーションに変化し、ナトリウムイオンとグルコースの解離を防ぐ状態となる。
その後、タンパク質は内向きのコンフォメーションにさらに変化し、ナトリウムイオンとグルコースの細胞内への解離が可能となる。
そして再び外向きのコンフォメーションとなり、ナトリウムイオンとグルコースの再結合に備える。

ナトリウム・グルコース共輸送体（ナトリウムグルコースきょうゆそうたい、英: sodium-glucose cotransporter, sodium-glucose linked transporter、略称: SGLT）またはナトリウム依存性グルコース輸送体（ナトリウムいぞんせいグルコースゆそうたい、英: sodium-dependent glucose transporter）は、小腸の粘膜（エンテロサイト）やネフロンの近位尿細管に存在するグルコーストランスポーターからなるファミリーである。
腎臓においてはグルコースの再吸収に寄与しており、糸球体で濾過されたグルコースは100%ネフロンで（そのうち約97%は近位尿細管の曲部でSGLT2を介して）再吸収される。血漿グルコース濃度が高すぎる（高血糖）場合には、濾過されたグルコースによってSGLTが飽和するため、その一部が尿へ移行する（糖尿）。

はじめに